Nhiễm trùng đường ruột để lại “ký ức” miễn dịch lâu dài trong vùng não chuột

Nghiên cứu trên chuột theo dõi cách các tế bào miễn dịch được kích hoạt trong ruột di chuyển đến màng cứng và duy trì ở ranh giới của não, tiết lộ con đường liên lạc trước đây chưa được đánh giá cao giữa khả năng miễn dịch của ruột và hệ thần kinh trung ương.

Nghiên cứu: Nhiễm trùng đường ruột tạo ra các tế bào T CD4+ có trí nhớ dài hạn, đặc hiệu với kháng nguyên trong não và màng não. Tín dụng hình ảnh: Katerina Cohn

Một nghiên cứu mới được công bố trên tạp chí Khoa học thần kinh của tự nhiên cho thấy vệ sinh răng miệng ở chuột có liên quan đến việc giảm sự lây lan của mầm bệnh vi khuẩn có thể xâm nhập vào hệ thần kinh trung ương (CNS) qua các tĩnh mạch bị hở trong hệ thống dẫn lưu mạch máu não.

Các nhà nghiên cứu đã phát hiện ra rằng trong các vấn đề về đường tiêu hóa do các mầm bệnh như vậy gây ra, các tế bào trợ giúp CD4 + đặc hiệu kháng nguyên lâu dài sẽ tích tụ trong vật liệu màng cứng. Các tế bào miễn dịch có nguồn gốc từ ruột này trong lớp màng não bao quanh não đã giúp tạo ra các phản ứng thu hồi miễn dịch có liên quan đến việc giảm mầm bệnh lây lan đến não sau khi thử thách với cùng một mầm bệnh hoặc, trong mô hình đồng kháng nguyên, một mầm bệnh khác. Những phát hiện này nhấn mạnh tầm quan trọng của sự giao tiếp giữa ruột và não trong việc điều chỉnh khả năng phòng vệ miễn dịch.

Các màng não bao quanh não và tủy sống và tạo thành ranh giới giữa các thành phần này của hệ thần kinh trung ương và các mô ngoại biên. Các lớp màng não bao gồm nhiều tế bào miễn dịch. Lớp màng não bên ngoài chứa các cấu trúc mạch máu vận chuyển máu từ các phần khác nhau của não và da đầu, đồng thời các mạch bị hở cung cấp một con đường lưu thông tiềm năng cho mầm bệnh tiếp cận hệ thần kinh trung ương. Các tế bào miễn dịch thường tập trung xung quanh các xoang này để bảo vệ não khỏi bị nhiễm trùng. Mặc dù vi khuẩn đường ruột có liên quan đến các bệnh lý của hệ thần kinh trung ương, nhưng tác động của hệ vi sinh vật đường ruột lên sự điều hòa miễn dịch trong hệ thần kinh trung ương vẫn chưa rõ ràng.

Về việc học

Trong nghiên cứu này, các nhà nghiên cứu đã điều tra xem liệu các vấn đề về đường tiêu hóa có thể ảnh hưởng đến khả năng miễn dịch màng cứng hay không.

Chuột được cho dùng dextran natri sulfat (DSS) để gây viêm đại tràng, một mô hình của bệnh viêm ruột (IBD), cũng như qua đường uống với các vi khuẩn nội bào và ngoại bào như vi khuẩn Salmonella Và Citrobacter Rodentium. Nhóm nghiên cứu cũng sử dụng các chủng vi khuẩn bị giảm độc lực hoặc đột biến để kiểm tra xem liệu các tế bào trợ giúp được kích hoạt trong ruột có di chuyển đến màng cứng hay không. Các nhà nghiên cứu còn sử dụng thêm bệnh nhiễm trùng đường miệng do sán dây Trichuris muris để kiểm tra vấn đề phân cực TH1 của ruột. Thụ thể tế bào T (TCR) đã được thực hiện trên các mẫu ghép đôi từ tá tràng, hồi tràng, đại tràng và màng cứng ba tuần sau khi gây ra viêm đại tràng DSS.

Ngoài nhiễm trùng do vi khuẩn, nghiên cứu còn là vấn đề ký sinh trùng với Schistosoma Mansonilây nhiễm qua da nhưng gây ra phản ứng TH2 mạnh ở ruột khi trứng của nó đi qua thành ruột để nghiên cứu tác động của nó lên quần thể tế bào miễn dịch trong màng cứng. Các tế bào miễn dịch được xác định bằng phương pháp tế bào học dòng chảy và hình ảnh đồng tiêu. Nhóm nghiên cứu đã phân tích các chuỗi RNA đơn bào có sẵn công khai (scRNA-seq) dữ liệu kết hợp từ các tế bào trợ giúp T ở ruột và các mô viền hệ thần kinh trung ương để xác định các thụ thể chemokine liên quan đến việc di chuyển tế bào trợ giúp ở ruột đến màng cứng. Ngoài ra, các thể khảm tủy xương hỗn hợp đã được sử dụng và kháng thể chặn CXCL16 được sử dụng trong khoảng từ 5 đến 17 ngày sau khi tiêm. S. typhimurium thách thức điều tra vai trò của trục CXCR6-CXCL16 trong việc tuyển dụng các tế bào miễn dịch trong màng cứng.

Nhóm mời chuột bằng miệng S. typhimurium và sau 5,5 tuần họ được lặp lại tiêm tĩnh mạch. Ngoài ra, chuột uống bằng C. loài gặm nhấm một lần nữa được mời tiêm tĩnh mạch Candida albicans sau 80 ngày. Trong thí nghiệm bảo vệ chéo này, cả hai mầm bệnh đều được thiết kế để biểu hiện cùng một epitop tế bào T 2W1S CD4+. Những thí nghiệm lặp đi lặp lại này đã giúp các nhà nghiên cứu xác định liệu các tế bào miễn dịch có nguồn gốc từ ruột và miệng có thể mở rộng trong màng cứng và góp phần bảo vệ miễn dịch trong hệ thần kinh trung ương hay không.

Kết quả

Quần thể tế bào trợ giúp T trong màng cứng giống với quần thể của ruột. Nhiễm trùng nội bào và ngoại bào do vi khuẩn và ký sinh trùng gây ra sự tái tổ chức các tế bào miễn dịch trong màng não. Đặc biệt, nhóm nghiên cứu đã quan sát thấy sự gia tăng cụ thể của các tế bào TH1, TH2 và TH17 trong màng cứng sau nhiều thử thách miễn dịch khác nhau. Trong khi vi khuẩn Salmonella Và T. muris thách thức gây ra sự gia tăng tế bào TH1, số lượng TH2 tăng lên trong màng cứng sau bệnh sán máng. C. loài gặm nhấm Nhiễm trùng DSS và viêm đại tràng đã thúc đẩy số lượng tế bào TH17 tăng lên.

Cùng với những thay đổi về tế bào miễn dịch này, cấu hình của cytokine cũng thay đổi. Thụ thể chemokine CXC 6 (CXCR6) và CXCL16 quy định việc di chuyển tế bào trợ giúp T đến màng cứng. Các tế bào miễn dịch có nguồn gốc từ ruột đặc hiệu với kháng nguyên được tìm thấy xung quanh các xoang tĩnh mạch màng cứng. Những tế bào này cũng được tìm thấy trong không gian ngoại mạch trong mô não. Tế bào TH1 chủ yếu sản xuất gamma interferon (IFN-γ), trong khi tế bào TH2 được xác định bằng biểu hiện của protein liên kết GATA 3 (GATA-3). Axit retinoic Axit retinoic liên kết với các thụ thể mồ côi-gamma-t-dương tính (RORγt+) Các tế bào TH17 chủ yếu sản xuất IL-17 và IL-22 nội bào sau đó đã được phát hiện. C. loài gặm nhấm sự nhiễm trùng

Sau khi di chuyển đến màng cứng, những tế bào ruột được kích hoạt này đã hình thành nên quần thể tế bào trí nhớ dài hạn. Khi chuột được tiêm tĩnh mạch S. typhimurium 5 tháng sau thử thách bằng miệng ban đầu, các tế bào trợ giúp T trí nhớ màng cứng này có thể gợi lại phản ứng và mở rộng đặc hiệu của kháng nguyên. Họ cũng cho thấy bằng chứng về sự bảo vệ chéo trong mô hình kỹ thuật đồng kháng nguyên khi chuột được thử thách bằng đường miệng với 2W1S. C. loài gặm nhấm mở rộng các tế bào trợ giúp màng cứng T 4 ngày sau thử thách với biểu hiện 2W1S C. người bạch tạng. Những thay đổi này đi kèm với việc giảm nhẹ gánh nặng nấm trong não. Tuy nhiên, do các nhà nghiên cứu không thể tiêu diệt có chọn lọc các tế bào T CD4+ màng cứng mà không gây suy giảm hệ thống, nên họ không thể chứng minh một cách thuyết phục rằng chỉ riêng các tế bào này chịu trách nhiệm cho sự bảo vệ được quan sát thấy.

Phần kết luận

Các phát hiện cho thấy rằng nhiễm trùng đường ruột tạo ra các tế bào trợ giúp T đặc hiệu cho kháng nguyên định vị trong màng cứng và hình thành quần thể tế bào ghi nhớ ở ranh giới CNS này sau thử thách ở đường ruột, làm nổi bật vai trò của trục ruột-não (GBA) trong việc điều chỉnh khả năng miễn dịch ở chuột. Nhiễm trùng đường ruột có thể dẫn đến sự phát triển trí nhớ miễn dịch của các mầm bệnh đường ruột ở ranh giới của hệ thần kinh trung ương, vì các tế bào miễn dịch đường ruột có thể gieo hạt vào màng cứng và trong một số thí nghiệm cũng đã được phát hiện trong mô ngoại mạch của não. Do đó, sự giao tiếp giữa ruột và CNS có thể góp phần bảo vệ CNS chống lại các mầm bệnh đang lưu hành, mặc dù cần nghiên cứu thêm để xác định sự đóng góp cụ thể của tế bào T CD4+ màng cứng và liệu cơ chế này có hoạt động tương tự ở người hay không.