Phương pháp điều trị ung thư làm thay đổi cục diện đột biến gen ở các mô cơ thể khỏe mạnh

Các phát hiện mới cho thấy các phương pháp điều trị ung thư, bao gồm hóa trị và xạ trị, mang lại lợi thế tăng trưởng cho các tế bào có những thay đổi di truyền cụ thể ở mô khỏe mạnh.

Các nhà nghiên cứu từ Viện Wellcome Sanger, Đại học Cambridge, Đại học College London và các đồng nghiệp của họ đã sử dụng trình tự DNA để lập bản đồ các đột biến ở mô thực quản bình thường từ những bệnh nhân ung thư thực quản đã được hóa trị, hóa trị và xạ trị hoặc được điều trị trước khi phẫu thuật.

Kết quả được công bố hôm nay (11/9). Di truyền học tự nhiêncho thấy các phương pháp điều trị ung thư khác nhau đã thay đổi cục diện đột biến ở mô bình thường. Đặc biệt, sự kết hợp hóa trị và xạ trị đã tạo ra nhiều tế bào bình thường hơn đáng kể với các đột biến liên quan đến ung thư ở những bệnh nhân này.

Nhóm nghiên cứu gợi ý rằng việc giải trình tự mô bình thường của bệnh nhân ung thư đang điều trị có thể cho thấy gen của chúng ta điều chỉnh phản ứng của mô với thuốc, bao gồm cả tác dụng phụ.

Theo thời gian, tất cả các tế bào trong cơ thể đều có những thay đổi di truyền được gọi là đột biến soma. Mặc dù hầu hết chúng không ảnh hưởng đến hoạt động của tế bào, nhưng một số lại thích ứng với tế bào nên chúng vượt trội hơn so với các tế bào lân cận. Đôi khi sự kết hợp của những đột biến này dẫn đến sự tăng trưởng không kiểm soát được, dẫn đến ung thư và hình thành khối u.

Đến tuổi trung niên, thực quản của con người đã trở thành một khối tế bào đột biến. Ở độ tuổi 60-70, hầu hết các tế bào của thực quản đều bị đột biến. Mặc dù hầu hết các đột biến này không dẫn đến ung thư nhưng nếu khối u phát triển thì rất khó điều trị vì các triệu chứng thường xuất hiện khi ung thư đã lan rộng.

Khoảng 9.500 người được chẩn đoán mắc bệnh ung thư thực quản ở Anh mỗi năm, với khoảng một nửa số trường hợp mới xảy ra ở những người từ 75 tuổi trở lên. Nó được điều trị bằng phẫu thuật, hóa trị, xạ trị, sự kết hợp của cả hai – gọi là hóa trị và liệu pháp miễn dịch.

Trong một nghiên cứu mới, các nhà nghiên cứu của Viện Sanger và các đồng nghiệp của họ đã tìm hiểu tác động của phương pháp điều trị ung thư lên các tế bào bình thường và liệu các phương pháp điều trị bằng hóa trị và xạ trị có ủng hộ một số tế bào đột biến hay không.

Nhóm nghiên cứu đã sử dụng trình tự DNA để phân tích các tế bào bình thường từ niêm mạc thực quản – biểu mô thực quản – được lấy ra khỏi bệnh nhân sau khi điều trị ung thư thực quản. Bệnh nhân được hóa trị hoặc không hóa trị trước khi phẫu thuật hoặc hóa trị liệu kết hợp.

Các nhà nghiên cứu đã tìm thấy sự khác biệt đáng kể về đột biến gen ở bệnh nhân tùy thuộc vào phương pháp điều trị mà họ nhận được.

Những bệnh nhân được hóa trị liệu có nhiều tế bào hoặc dòng vô tính bị đột biến hơn đáng kể TP53 – một gen ức chế khối u quan trọng được gọi là “người bảo vệ bộ gen” – và PPM1D – một gen tạo ra một enzyme kiểm soát căng thẳng của tế bào và TP53 chức năng

Ở những bệnh nhân được hóa trị liệu kết hợp, sự gia tăng các tế bào bình thường có liên quan đến tình trạng kháng thuốc hóa trị 5-fluorouracil (5-FU). Tăng sức đề kháng với 5-FU trong các tế bào khỏe mạnh của bệnh nhân trong quá trình điều trị ung thư dẫn đến bảo vệ chống lại độc tính đe dọa tính mạng.

Thuốc hóa trị thường để lại các kiểu đột biến trong bộ gen của các mô bình thường, được gọi là dấu hiệu đột biến. Mặc dù nhận thấy những thay đổi về khả năng hoạt động của các tế bào đột biến sau khi điều trị nhưng nhóm nghiên cứu không tìm thấy bất kỳ dấu hiệu đột biến nào liên quan đến hóa trị.

Phương pháp điều trị ung thư có thể gây ra tác dụng phụ nghiêm trọng ở các mô bình thường, dẫn đến giảm liều điều trị. Các nhà nghiên cứu cho rằng những phát hiện này bắt đầu tiết lộ các gen và miền protein làm cho các tế bào bình thường nhạy cảm hoặc kháng lại điều trị và có thể giúp định hình các phương pháp điều trị ung thư trong tương lai nhằm giảm thiểu thiệt hại cho mô bình thường. Nghiên cứu này cũng có thể giúp phát triển các liệu pháp nhắm mục tiêu tiêu diệt tế bào ung thư trong khi không làm tổn hại đến mô bình thường.

Bằng cách xác định các tế bào đột biến trong mô bình thường được chọn để điều trị ung thư, nó có thể cung cấp một danh mục các mục tiêu di truyền tiềm năng về cách tế bào của chúng ta phản ứng với điều trị và nghiên cứu sâu hơn về cách các khối u trở nên kháng thuốc.

Trong các bước tiếp theo, nhóm sẽ tiến hành các nghiên cứu thí điểm để điều tra những tác động này ở các mô khác. Các nhà nghiên cứu lấy mẫu gạc má, mẫu máu và nước tiểu của bệnh nhân trước và sau khi điều trị ung thư da, đầu và cổ. Họ đang nghiên cứu trên quy mô lớn hơn liệu có bằng chứng về các đột biến gen khác trong các tế bào bình thường có thể được chọn để điều trị ung thư hay không.

Phương pháp điều trị ung thư không chỉ tiêu diệt tế bào ung thư mà còn ảnh hưởng đến các mô bình thường. Để điều tra điều này, chúng tôi đã sử dụng trình tự bộ gen để nghiên cứu niêm mạc thực quản bình thường của bệnh nhân ung thư thực quản trước và sau khi điều trị. Đặc biệt, ở những bệnh nhân được hóa trị, chúng tôi nhận thấy các tế bào chứa tế bào đã tăng lên đáng kể. TP53 đột biến – một đột biến ung thư nổi tiếng. Bằng cách hiểu được sự biến đổi di truyền trong các mô này, chúng tôi sẽ giúp mở ra sự hiểu biết chi tiết hơn về cách điều trị có thể được điều chỉnh tốt hơn cho bệnh nhân.”

Tiến sĩ Joanna Fowler, tác giả đầu tiên của Viện Wellcome Sanger

Tiến sĩ Hayley Brown, người quản lý thông tin nghiên cứu của Cancer UK, cho biết: ‘Những người mắc bệnh ung thư thực quản thường cần điều trị chuyên sâu, nhưng chúng tôi vẫn còn nhiều điều cần tìm hiểu về cách các phương pháp điều trị này ảnh hưởng đến phần còn lại của cơ thể.

“Các phương pháp điều trị ung thư có thể cực kỳ hiệu quả, nhưng chúng cũng có thể ảnh hưởng đến các mô khỏe mạnh. Nghiên cứu này mang đến cho chúng ta một cơ hội đặc biệt để xem các tế bào khỏe mạnh thay đổi như thế nào trong quá trình điều trị và giúp chúng ta hiểu những gì đang xảy ra ở những nơi khác trong cơ thể, không chỉ trong khối u. Càng tìm hiểu nhiều về những thay đổi này, các nhà nghiên cứu càng có cơ hội tốt hơn để tìm ra cách giảm tác động của việc điều trị đối với bệnh nhân chống lại bệnh ung thư.”

Tiến sĩ Phil Jones, tác giả cao cấp của Viện Wellcome Sanger và Đại học Cambridge, cho biết: “Cơ thể chúng ta là một chiến trường theo thuyết Darwin, nơi các tế bào không ngừng phát triển, mở rộng và tranh giành không gian trong các mô bình thường của chúng ta. Nếu bạn thay đổi quy tắc của cuộc cạnh tranh này bằng cách đưa vào một loại thuốc, các đột biến gen khác nhau sẽ cho phép các tế bào thắng hoặc thua. Sự tiến hóa trong tế bào của chúng ta bằng cách nhìn vào các mô bình thường, chúng ta có thể hiểu cách thức hoạt động của thuốc trong cơ thể để cung cấp các phương pháp điều trị hiệu quả hơn với ít tác dụng phụ hơn trong tương lai.”